SESN1低表达削弱MAVS降解，重症流感的细胞因子风暴或有新解释
SESN1经SQSTM1驱动MAVS降解的剂量感知回路
MAVS（mitochondrial antiviral signaling protein，线粒体抗病毒信号蛋白）是RNA病毒天然免疫应答的核心枢纽。RIG-I或MDA5识别病毒RNA后，信号向下汇入MAVS，激活干扰素和促炎因子的产生。这个节点上的每一个调控层，都可能决定感染是被压制还是走向过激炎症。
Liu等人报道，SESN1（Sestrin1）与MAVS直接结合，通过货架蛋白SQSTM1（即p62）促进MAVS的自噬降解（autophagic degradation），从而压制天然免疫应答（PMID: 42647126）。MAVS受降解调控这件事本身已有积累；真正新颖的地方是SESN1的表达量本身随病毒剂量动态变化，让它变成了一个感知感染强度的缓冲器。低剂量RNA病毒感染时，SESN1在早期先下调，晚期再回升。早期下调解除了对MAVS的限制，免疫应答得以充分展开，病毒被清除；待SESN1回升，又重新压制MAVS，避免炎症因子持续堆积造成附带损伤。感染量小时，身体既能打赢，又能及时收手，这个自我限制回路是内置的。
高剂量感染是另一面。SESN1持续被压低，无法回升，MAVS不受制约，炎症因子持续大量释放（PMID: 42647126）。重症感染走向细胞因子风暴（cytokine storm），不只是病毒量大的问题，免疫调控的刹车本身已经失效，这篇文章在机制上给出了一种解释。
这篇文章的底气来自临床数据。 在重症流感患者中，SESN1表达显著下调，且与细胞因子水平呈负相关（PMID: 42647126）。向感染H1N1 PR8株的人原代支气管/气管上皮细胞（Human Primary Bronchial/Tracheal Epithelial Cells）补充SESN1，能有效抑制细胞因子产生；对重症流感患者外周血单个核细胞（PBMC）的实验也得到类似结果（PMID: 42647126）。人体样本、人源原代细胞、机制闭环三样都有，在机制研究里已属不易。
几个问题要说清楚。摘要没有提供患者的具体样本量，细胞因子抑制幅度也没有定量数字，”显著下调”“有效抑制”是定性描述，实际效应大小不明。更关键的是，高剂量病毒究竟如何持续压制SESN1表达，这个上游机制没有被解释。补充SESN1能否转化为真正的干预手段，目前完全是空白，从机制发现到临床应用还有很长的路。
SET7在IRF3 K98位的单甲基化与I型干扰素抑制
IRF3（interferon regulatory factor 3，干扰素调节因子3）要被激活，需要依次完成磷酸化、二聚化和核转位三步。磷酸化和泛素化等翻译后修饰（posttranslational modification）在IRF3上研究较多，甲基化（methylation）这一层相对少有报道。
Deng等人发现，SET7（属于SET结构域甲基转移酶家族，SETD family）与IRF3直接结合，催化其第98位赖氨酸（lysine 98，K98）发生单甲基化（monomethylation）（PMID: 42640792）。K98被甲基化之后，IRF3的磷酸化受阻、二聚体形成减弱、核转位被阻断，I型干扰素产量随之下降，SET7因此是IRF3激活通路上的负调控节点。功能验证来自两个物种，结论一致。敲除set7或用抑制剂（R)-PFI-2处理的斑马鱼，对病毒感染的抵抗力更强（PMID: 42640792）；Set7敲除小鼠对RNA和DNA两类病毒感染均显示出更强的抗性（PMID: 42640792）。
小分子抑制SET7与遗传敲除的效果相仿，药理干预的可能性已经被打开。
这是完全基于细胞和动物模型的研究，没有人体数据。K98甲基化在人体感染情境下的动态变化、SET7活性如何被上游信号调控，目前都没有答案。SET7的底物不只IRF3一个，该家族成员可催化组蛋白和多种非组蛋白靶点的单甲基化，靶向SET7是否会带来脱靶效应，是向前推进时绕不开的问题。
CORVET/HOPS维持活化T细胞的氨基酸稳态
Wang等人报道，CORVET/HOPS囊泡拴系复合物（tethering complexes）通过促进巨胞饮（macropinocytosis）为活化T细胞提供胞外氨基酸，维持胞内氨基酸稳态（PMID: 42647134）。
这一功能同时支撑mTORC1的激活和整合应激反应（integrated stress response，ISR）的抑制，保障T细胞的代谢可塑性与效应功能。敲除核心亚基VPS18或VPS11后，T细胞陷入氨基酸匮乏，ISR被病理性激活，mTORC1信号受损，外周T细胞数量减少，体内炎症性和保护性免疫均告缺失（PMID: 42647134）。BIM缺失可挽救存活缺陷，强制激活mTORC1可挽救增殖缺陷，两个遗传挽救实验清晰划定了两条通路各自的贡献。机制做得干净，但目前数据限于小鼠基因敲除模型，CORVET/HOPS能否成为免疫代谢（immunometabolism）的可干预靶点，还需要正向实验的支撑。
- SET7-mediated methylation of IRF3 at lysine 98 attenuates antiviral innate immunity.，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PMID: 42640792）
- SESN1 is a negative regulator of MAVS and dynamically expressed during RNA viral infection.，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PMID: 42647126）
- Amino acid homeostasis by CORVET/HOPS: A metabolic and stress resilience checkpoint for T cells.，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PMID: 42647134）