神经肽NMU驱动神经内分泌前列腺癌的髓系免疫抑制，靶向NMU/S100A9轴可恢复ICI敏感性
神经内分泌前列腺癌（neuroendocrine prostate cancer, NEPC）在前列腺癌谱系里处于最难治的一端，中位生存期不超过7个月，没有可操作的治疗靶点（PMID: 42675222）。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）在多种实体瘤里已经站稳，用在NEPC上几乎没有应答。背后的原因指向肿瘤微环境，但具体是哪条通路在压制免疫，之前并不清楚。
Ly6G+ PMN浸润与转录组对NMU的鉴定
研究者用转基因小鼠模型重现NEPC早期阶段，观察到两件事同时发生：肿瘤内Ly6G+多形核中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophil, PMN）大量涌入，CD8+T细胞浸润减少（PMID: 42675222）。PMN在肿瘤里不是中立的旁观者。它们在多种实体瘤中被记录为可主动压制T细胞功能的髓系成分，和那些经典的骨髓来源免疫抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）有功能上的重叠。
同期的转录组分析发现NEPC早期有大范围的神经元相关信号上调，神经肽NMU（Neuromedin U）成为最强命中：Z score = 4.34，FDR < 5%，p = 3.62 × 10⁻⁹（PMID: 42675222）。
NMU在经典语境里是个”肠道-神经”系统的调控肽，管饱腹感和平滑肌收缩，和肿瘤免疫挂钩是这篇文章的新发现。为了确认这个信号不只是小鼠的特异性现象，研究者在大规模人类患者样本队列里做了验证，发现NMU在早期和晚期前列腺癌中均高表达，而且在AR阴性/NE阳性（AR-/NE+）转移灶里富集尤为突出——这正是NEPC的典型表型（PMID: 42675222）。从小鼠到人，方向一致。不过摘要只提到”large cohort”，没有给出具体病例数，这是目前可以确认的信息边界。
NMU→PMN→S100A9的免疫压制链条
把机制讲清楚的实验相当直接：用重组NMU蛋白处理分离出的PMN，就足以触发细胞迁移加速、炎性基因表达上调，以及报警素（alarmin）S100A9水平升高，最终导致T细胞增殖受到抑制（PMID: 42675222）。
S100A9是一个钙结合蛋白，在多种肿瘤里被记录为髓系免疫抑制的效应分子。这里的链条是：NEPC肿瘤细胞产生NMU，NMU作用于PMN，PMN上调S100A9，S100A9压制T细胞。这把神经信号和免疫逃逸直接串联起来。
体外重组蛋白处理能证明”充分条件”，但原位肿瘤微环境的复杂性远不止一个NMU。体内是否存在平行的、NMU无关的T细胞抑制机制，这套实验并没有系统排除。
靶向NMU/S100A9后肿瘤内CD8+T细胞的质变
遗传敲除或药理干预NMU/S100A9通路后，小鼠体内的NEPC肿瘤生长受到抑制，肿瘤浸润的CD8+T细胞不只是数量回升，还出现了两种功能表型：TCF1+/PD1+的”干性”（stem-like）亚群，具有自我更新能力；GrzB+/KLRG1+的细胞毒性亚群，代表直接杀伤活性（PMID: 42675222）。
TCF1+PD1+的干性CD8+T细胞是ICI有效应答的重要前提，这在近年肿瘤免疫领域有大量支撑。两类功能表型同时出现，说明靶向NMU/S100A9之后，微环境里的免疫应答质量在改善，而不只是堆人头。在此基础上联用ICI，体内疗效进一步增强（PMID: 42675222）。
这套实验全部在小鼠体内完成，属于动物概念验证阶段。NEPC发病率低、进展极快、入组极困难，临床验证的路会很长。还有一个需要单独评估的问题：NMU在正常组织里有广泛表达，靶向它在人体的安全性窗口目前完全未知，这是从动物数据走向临床前必须跨过的一道坎。
同期简讯
另两篇同期值得记一下。
《中华医学杂志》发表的一项研究（PMID: 42675534）整合了17例儿童T细胞急性淋巴母细胞白血病（T-ALL）患者和3例健康供体的单细胞与bulk RNA测序数据，发现m6A阅读蛋白YTHDF1高表达的T细胞亚群处于早期发育状态，并与巨噬细胞存在异常通讯。机制上，YTHDF1通过稳定m6A修饰的HSP90AB1转录本来维持MYC癌基因信号；在Jurkat和Molt4细胞系及NOD-SCID小鼠异种移植模型里敲低YTHDF1，白血病进展均受到抑制。17例是个偏小的队列，结论需要更大规模验证。
另一篇来自Biomolecules & Therapeutics（PMID: 42676042），用100 nm聚苯乙烯纳米颗粒（polystyrene nanoparticles, PS-NPs）处理小鼠，发现脾脏CD4+T细胞增殖下降，Th1/Th2/Th17/Treg四个亚群分化均受影响，树突细胞成熟标记CD40、CD80、CD86及MHC II类分子表达减少，骨髓来源巨噬细胞向M1或M2的极化能力出现紊乱；3周龄小鼠连续饮水暴露3周后，脾脏整体免疫细胞数量减少。全是小鼠和体外数据，人体实际环境暴露剂量能否达到这个量级，是外推前最大的不确定性。
- Neuromedin U 'innervation' reprograms myeloid immunosuppression in neuroendocrine prostate cancer.，Oncogene（PMID: 42675222）
- Single-cell RNA sequencing uncovers m6A regulator-defined T-cell subpopulations and YTHDF1-HSP90AB1-MYC therapeutic axis in T-cell acute lymphoblastic leukemia.，Chinese medical journal（PMID: 42675534）
- Polystyrene Nanoplastics Disrupt Immune Cell Development and Suppress T Cell Activation via mTOR and ERK Signaling.，Biomolecules & therapeutics（PMID: 42676042）