Foxp3缺失的自身免疫依赖谷氨酰胺生物合成，天冬酰胺供给是自反应B细胞的关键
谷氨酰胺走生物合成路径，不是当燃料烧
Foxp3 是调节性 T 细胞（Treg）维持免疫耐受的核心转录因子。缺了它，自反应 T 细胞和 B 细胞会大量扩增，淋巴细胞过度增殖，炎症因子大量释放，自身抗体也跟着涌现。这套病理图景在小鼠里复制得相当干净，也因此成了研究自身免疫代谢需求的好切入口（PMID: 42708364）。
谷氨酰胺（glutamine）在免疫细胞激活中一直是个重要的营养素，但”燃料”这个说法太笼统。它既能进三羧酸循环供能，也能为核苷酸、氨基酸等中间代谢物提供碳骨架和氮源。这篇文章要弄清楚的是：在 Foxp3 缺失引发的自身免疫里，谷氨酰胺到底在干哪一件事。
答案是后者。通过 Treg 特异性 Foxp3 缺失的自身免疫模型和葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate）诱导的结肠炎模型，研究者证明谷氨酰胺利用的是生物合成路径（biosynthetic pathways），而不是供能路径，且这一效应与 Foxp3 缺失的 Treg 自身发生重编程无关，是自反应性常规 T 细胞和 B 细胞本身的代谢需求（PMID: 42708364）。两套模型都是实验诱导的，没有人体数据，结论能否平移到人类自身免疫疾病还需要更多证据。
自反应 T 细胞靠谷氨酰胺压制肌苷积累
机制上，自反应 T 细胞的激活和促炎细胞因子的持续产生，依赖谷氨酰胺生物合成路径阻止肌苷（inosine）积累及其下游信号（PMID: 42708364）。
肌苷是腺嘌呤核苷酸降解的产物，在局部组织高浓度积累时会通过腺苷受体（adenosine receptor）传递抑制信号，压制 T 细胞活性。这是一种内源性刹车，在肿瘤微环境里被研究得很多。谷氨酰胺生物合成路径消耗了上游前体，使肌苷无法积累，相当于在上游堵掉了这条抑制信号，让 T 细胞保持激活，腺苷通路的调节因此成了自反应 T 细胞失控的一个可干预点（PMID: 42708364）。
自反应 B 细胞的天冬酰胺依赖与自身抗体产生
自反应 B 细胞的逻辑不一样。关键不是肌苷，而是天冬酰胺（asparagine）。谷氨酰胺是天冬酰胺合成的主要氮源，供给受限会直接压缩天冬酰胺的可用性，进而抑制自反应 B 细胞的激活和自身抗体的产生，研究者将这个环节明确定义为一个可靶向的漏洞（targetable vulnerability）（PMID: 42708364）。
T 细胞走腺苷通路，B 细胞靠天冬酰胺供给。 两条线处于同一个谷氨酰胺依赖的框架下，却指向完全不同的代谢节点。如果想更精准地压制自身抗体，天冬酰胺这条线提供了一个更窄的靶口，广泛限制谷氨酰胺则可能同时打到两类细胞。
不过脱靶损伤是个大问题。谷氨酰胺在肠道上皮、其他快速增殖细胞和正常免疫细胞里同样是重要营养素，系统性限制它会带来多大代价，论文本身没有详细讨论，是后续转化研究需要面对的问题。
IPF 肺纤维化中 T 细胞与异常上皮的空间互动
同期 JCI Insight 另一篇做的是特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的多组学图谱（PMID: 42708365）。IPF 预后极差，进行性纤维化最终导致呼吸衰竭，目前没有逆转手段。T 细胞在 IPF 肺里升高是已知的，但超出”炎症”之外，这些 T 细胞具体在做什么，一直不清楚。
研究者用多重免疫荧光成像（multiplex imaging）加单细胞 RNA 和蛋白质联合分析，对来自对照肺和纤维化肺的约 90,000 个 CD3+ T 细胞进行了分析，解析出 11 个 CD4+ 和 CD8+ T 细胞亚群，其中包含一个少见的 CD56+ 调节性 T 细胞。在严重纤维化肺中，T 细胞数量相比非病变对照肺增加；CD4+ 和 CD8+ T 细胞在空间上定位于上皮细胞附近及异常上皮的生态位（niche）中。CXCR4/MIF 信号轴是 T 细胞与上皮互动的核心通路，EGFR 和 TGF-β 通路则在多个 T 细胞亚群中占主导（PMID: 42708365）。
研究者认为，IPF 中 T 细胞采取的是非经典激活模式，由纤维化微环境里的上皮互动驱动，而非传统的抗原识别路径。CXCR4 是趋化因子受体，MIF 是巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor），两者在纤维化和肿瘤微环境里都是研究热点，它们在 T 细胞与上皮对话里扮演核心角色，给后续干预研究提供了方向。
这项研究是横断面观察性的，无法判断 T 细胞亚群变化究竟是纤维化的原因还是结果。90,000 个细胞的规模在单细胞研究里算充足，但具体纳入了多少例样本、两组如何匹配，摘要里没有交代，做 IPF 相关工作的人值得去翻全文。
寄生虫免疫逃逸的表观遗传机制综述
同日还有一篇综述，梳理了寄生虫感染过程中宿主免疫的表观遗传（epigenetic）调控机制，覆盖 DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码 RNA 几条路径（PMID: 42708225）。核心观点是寄生虫能直接操纵宿主表观遗传机器来规避免疫监视，文章也指出单细胞表观基因组学和空间转录组学可能帮助厘清细胞特异性机制。综述没有原始数据，价值取决于文献覆盖的深度与时效，不展开讨论。
- Epigenetic Regulation of Host Immunity During Parasitic Infections: Mechanisms, Immune Evasion, and Therapeutic Opportunities.，Immunological investigations（PMID: 42708225）
- Glutamine-dependent biosynthetic pathways fuel autoreactive T and B cells in Foxp3 deficiency-mediated disease.，JCI insight（PMID: 42708364）
- Multiomic analysis identifies T cell subsets and mechanisms of epithelial interaction in idiopathic pulmonary fibrosis.，JCI insight（PMID: 42708365）